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biotecnologia no tratamento do câncer

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Anticorpos Monoclonais

Anticorpos são proteínas usadas pelo sistema imunológico para identificar e neutralizar corpos estranhos como bactérias, vírus ou células tumorais. Um anticorpo reconhece um alvo específico, o antígeno, presente nas células estranhas ao organismo. Cada anticorpo dispõe de dois sítios, chamados de parátopos, que se ligam a uma parte especifica do antígeno, o epítopo. A especificidade que determina a afinidade entre anticorpos e antígenos é semelhante à existente na relação entre fechaduras e chaves. Essa interação sinaliza uma ação para que outros componentes do sistema imunológico destruam, por exemplo, microorganismos ou células tumorais. Anticorpos pertencem a uma classe de proteínas, conhecidas como imunoglobulinas, que são produzidas e secretadas por linfócitos B em resposta à estimulação por antígenos.

Anticorpos monoclonais (mAbs, na sigla em inglês) são anticorpos produzidos por um único clone de um linfócito B parental, sendo, portanto, idênticos em relação às suas propriedades físico-químicas e biológicas. Esses mAbs podem ser gerados em laboratório para reconhecer e se ligar a qualquer antígeno de interesse. Tal procedimento foi descrito pela primeira vez em 1975, em artigo publicado na revista Nature pelos cientistas César Milstein e Georges Köhler. Por esse feito, ambos dividiram o Prêmio Nobel de Medicina no ano de 1984 com o dinamarquês Niels Kaj Jerne.

Os anticorpos monoclonais são produzidos em laboratório a partir de linfócitos B gerados por camundongos cujos sistemas imunológicos foram estimulados pelos antígenos de interesse. São chamados de anticorpos murinos. Devido à sua origem murina, esses anticorpos, se usados de forma continuada durante uma terapia, estimulam uma reação imunológica ao próprio anticorpo. Por essa razão, o uso dos mAbs ficou limitado durante duas décadas à produção de kits para diagnósticos ou à pesquisa científica.

As modernas técnicas de engenharia genética permitem, porém, que esses anticorpos sejam humanizados, isto é, os genes responsáveis pela produção dessas proteínas sejam modificados de forma a eliminar essa reação imunológica do organismo humano. Assim são gerados os chamados anticorpos monoclonais humanizados. O processo de humanização não deve alterar a afinidade do anticorpo com o respectivo antígeno e possibilita assim o seu emprego continuado em procedimentos terapêuticos.

Na área de oncologia, uma nova geração de medicamentos está baseada na capacidade dos mAbs em reconhecer antígenos específicos de tumores e induzir uma resposta imune contra as células cancerosas. Além disso, os mAbs podem ser modificados de forma a atuarem como portadores de radioisótopos ou toxinas às células cancerosas, ampliando seu espectro de aplicação terapêutica.

Atualmente, existem no mercado poucos mAbs aprovados para uso terapêutico contra neoplasias (em 2011, apenas 10). Há, entretanto, um grande número de mAbs sob investigação de institutos de pesquisa e empresas de biotecnologia em todo o mundo para essa finalidade. No Brasil, a Receptajá iniciou seu projeto de desenvolvimento de  mAbs com grande potencial para o tratamento do câncer, que inclui a realização de testes imunohistoquímicos e de estudos pré-clínicos e clínicos (Fases I e II) no país.

Peptídeos

Assim como os anticorpos, peptídeos são moléculas compostas por aminoácidos ligados covalentemente entre si. Tratam-se de segmentos protéicos curtos que podem ter amplo espectro de ação biológica, incluindo atividade anti-tumoral. Em geral, um peptídeo bioativo pode reconhecer especificamente um alvo celular, como um receptor presente na membrana plasmática, e assim ativar uma via bioquímica que culmina na morte celular por apoptose ou necrose. Alternativamente, certos peptídeos podem ser internalizados nas células e exercer um efeito citotóxico por meio da interação com outros componentes citosólicos. Um peptídeo pode, ainda, promover um efeito anti-tumoral indireto, inibindo a angiogênese ou ativando a resposta imune contra células tumorais.

Peptídeos podem ser quimicamente sintetizados e modificados de forma a melhorar sua estabilidade a atividade in vivo. A síntese de peptídeos em escala industrial e em grau clínico de qualidade também é viável, favorecendo a sua utilização terapêutica. Por essas razões, os peptídeos bioativos compõem uma importante nova classe de drogas que tem atraído grande interesse da indústria farmacêutica. Atualmente, cerca de 50 peptídeos são utilizados mundialmente para o tratamento de diferentes enfermidades.

Etapas de Pesquisa

O desenvolvimento de anticorpos monoclonais e peptídeos como agentes diagnósticos ou terapêuticos envolve várias etapas de pesquisa, entre elas os estudos pré-clínicos e os testes clínicos.

Os estudos pré-clínicos envolvem caracterização bioquímica e biofísica dos anticorpos e peptídeos, bem como avaliação funcional de sua atividade em ensaios in vitro e in vivo. Esses ensaios são realizados em células in vitro e in vivo em animais de laboratório, e seu objetivo é documentar informações de eficácia, segurança e características farmacológicas que antecedem a realização de testes clínicos com seres humanos.

Os testes clínicos avaliam segurança e eficácia dos anticorpos em pacientes. Testes clínicos de Fase I são realizados para determinar se um tratamento experimental é seguro e qual a dosagem recomendada. Testes clínicos de Fase I geralmente envolvem pequeno número de pacientes e determinam: a) se o tratamento é seguro, b) qual a melhor dose a ser testada, e c) qual a melhor via de dosagem (oral ou intravenosa). Testes clínicos de Fase II avaliam eficácia de um novo medicamento, e tipicamente envolvem maior número de pacientes. Testes clínicos de Fase III são realizados uma vez que um novo medicamento é provado seguro (em testes de Fase I) e eficaz (em testes de Fase II) e é realizado em centenas de pacientes, com o objetivo de comparar o tratamento novo com tratamentos-padrão disponíveis.

P&D da Recepta

Estudos pré-clínicos

Para caracterização dos anticorpos e peptídeos da Recepta, estão sendo realizados estudos pré-clínicos onde a pesquisa é desenvolvida em grande parte por pesquisadores da Recepta, além de contar com diversas parcerias no Brasil e no Exterior.

Caracterização biofísica e bioquímica (anticorpos)
Estudos analíticos e ensaios de afinidade são realizados pela equipe da Recepta no Laboratório de Anticorpos Monoclonais no Instituto Butantan, em colaboração com a Dra. Ana Maria Moro.

Caracterização funcional (anticorpos e peptídeos)
Ensaios funcionais in vitro, enzimáticos e celulares, são conduzidos para caracterização de anticorpos e peptídeos da Recepta. Enquanto ensaios celulares para caracterização de anticorpos são conduzidos por pesquisadores da Recepta no Laboratório de Anticorpos Monoclonais no Instituto Butantan e no Instituto Ludwig para Pesquisa sobre o Câncer em São Paulo, ensaios equivalentes para peptídeos são conduzidos por pesquisadores da Recepta no Departamento de Microbiologia, Imunobiologia e Parasitologia, Unidade de Oncologia Experimental, sob coordenação do Prof. Dr. Luiz Rodolpho Raja Gabaglia Travassos, Chefe da Unidade de Oncologia Experimental da UNIFESP e diretor da Recepta. Ensaios in vivo também estão sendo conduzidos, para anticorpos e peptídeos, por pesquisadores da Recepta nos mesmos laboratórios.

Imunohistoquímica (anticorpos)
Os testes de imunohistoquímica têm por objetivo determinar a afinidade bioquímica dos anticorpos com tecidos normais e tumorais de diversos tipos de neoplasia. A imunohistoquímica da Recepta é realizada por pesquisadores da Recepta no Laboratório de Investigação Médica - 14 (LIM-14) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob a coordenação do Dr. Venâncio Avancini Alves, Professor Titular da cadeira de Patologia, um cientista de renome internacional na área.

Testes Clínicos

A Recepta tem elaborado protocolos e realizado testes clínicos de Fase II com seu anticorpo monoclonal RebmAb 100, e prevê a realização de testes clínicos de Fase I para os anticorpos em estágio ainda inicial de desenvolvimento. Esses protocolos são elaborados pela equipe de oncologia da empresa, coordenada por seu Diretor Médico Dr. Óren Smaletz, em estreita colaboração com os cientistas do Instituto Ludwig. Os testes clínicos são realizados em estrita observância das normas regulatórias brasileiras e internacionais de forma a garantir o seu licenciamento no mercado internacional. Esses estudos são realizados em centros de excelência hospitalar com documentada experiência em ensaios clínicos.

Os seguintes ensaios clínicos estão sendo realizados pela Recepta:

RebmAb 100 para Tumor de Ovário em Pacientes Resistentes/Refratárias a Platina – Fase II

O protocolo do ensaio clínico RCP-Ov-01.06, “Um Estudo Fase II de Terapia com Hu3s193 para Pacientes com Adenocarcinoma de Ovário, Primário de Peritônio e das Tubas Uterinas Refratário ou Resistente à Platina” foi preparado pelo Dr. Óren Smaletz, Diretor Médico da Recepta, em colaboração com cientistas da empresa Biocancer, liderados pelo Dr. Alberto Wainstein, PhD. e aprovado pelas comissões de ética (CEPs) dos centros participantes e também pela ANVISA e registrado nos Estados Unidos para atender às exigências do FDA (Food and Drug Administration), dentro do processo de IND ("Investigational New Drug") registrado naquela agência, conforme pode ser visto no site do National Cancer Institute no link:

http://www.cancer.gov/clinicaltrials/RECEPTA-RCP-Ov-01.06

Os resultados do ensaio que consistia na administração do RebmAb 100 como agente único em pacientes com câncer de ovário platino resistente/refratário  mostraram que:

1. O anticorpo demonstrou atividade discreta, mas significativa, nas pacientes em estágio avançado da doença;

2. A administração do anticorpo hu3S193 mostrou toxicidade muito baixa, tornando essa opção muito atraente para uso clínico;

3. A expressão do antígeno LewisY nesses tumores, inicialmente estimada em 76%, mostrou-se surpreendentemente elevada. De fato, 49 das 50 pacientes testadas (98%) apresentaram positividade para esse antígeno.

Em vista dos resultados obtidos, novos ensaios serão conduzidos com este anticorpo em tumores de ovário em fases mais precoces da doença e em combinação com agentes citotóxicos.

O teste clínico deu origem a um pôster publicado em 2011 na ASCO – American Society of Clinical Oncology -, o mais importante evento na área de oncologia, que conforme pode ser verificado no link:

http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=102&abstractID=79801

RebmAb 100 para Tumor de Ovário em Pacientes Sensíveis a Platina – Fase II

O segundo ensaio clínico com o RebmAb 100 para tumor de ovário foi desenvolvido pelo Dr. Óren Smaletz, Diretor Médico da Recepta, em colaboração com cientistas do LICR.

O protocolo do ensaio clínico RCP-Ov-01.10, “Um estudo de fase II de terapia de consolidação com o Hu3S193 em pacientes com adenocarcinoma de ovário, primário de peritônio ou das tubas uterinas, recidivado, platino sensível, que alcançaram uma segunda remissão completa” foi aprovado pelas comissões de ética (CEPs) dos centros participantes e também pela ANVISA e registrado nos Estados Unidos para atender às exigências do FDA (Food and Drug Administration), dentro do processo de IND ("Investigational New Drug") registrado naquela agência conforme pode ser visto no site do National Cancer Institute:

http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=675198&version=HealthProfessional&protocolsearchid=9387488

Esse estudo contará com a participação inicial de 11 Centros de Pesquisa brasileiros, abrangendo as regiões do Nordeste, Sul e Sudeste. O estudo se destina a pacientes com câncer de ovário que não apresentarem sinal da doença após um segundo tratamento com o objetivo de aumentar a chance da doença não voltar ou retardar um possível reaparecimento do tumor. As primeiras pacientes foram recrutadas em Junho/2011.

RebMab 100 para Tumor de Mama – Fase II

Esse é um estudo patrocinado pelo Ministério da Saúde (MS) e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) que decidiu criar uma Rede de Pesquisa Oncológica. A Recepta foi escolhida como empresa parceira do MS e do CNPq para a realização deste teste clínico que utilizará seu anticorpo monoclonal RebmAb 100 em pacientes com tumor de mama, como pode ser constado no Edital CNPq 052-2009. Segundo os termos dessa parceria, a Recepta autoriza o uso do anticorpo e transfere seu know-how de condução de testes clínicos multi-cêntricos para as sete instituições participantes da Rede.

O protocolo do estudo clínico HUMAMAH, “Um Estudo de Fase II Multicêntrico de Tratamento com Hu3S193 em Mulheres com Câncer de Mama Avançado com Progressão Após Tratamento Hormonal” foi aprovado pelas comissões de ética (CEPs) dos centros participantes e, após aprovação da ANVISA, será registrado nos Estados Unidos para atender às exigências do FDA (Food and Drug Administration), dentro do processo dede IND ("Investigational New Drug).

Esse estudo se destina ao tratamento de pacientes com câncer de mama avançado, que se encontram num estado clínico da doença para o qual não há mais um tratamento hormonal disponível, anterior ao tratamento quimioterápico para a doença metastática.